父母双亡的忠良（张国荣）投靠嫁入庞家的姐姐秀仪（何赛飞）时，处处受到姐夫的挤兑和侮辱，一怒之下用鸦片毒废了姐夫，逃到上海后，阴差阳错投入黑帮头目大大门下，成为利用色相勾引富家太太上钩再勒索其钱财的“拆白党”。   庞府老爷死后，大小姐如意（巩俐）被立为主事，为骗庞家财产，大大命忠良回到庞府引诱如意，岂料两人日久生出真情，不忍再欺骗如意的忠良独身返回上海，而如意也被大大接到上海，眼见了忠良所从事的“拆白党”勾当，心生死灰。

1966年，从新加坡返回香港想忘掉过去的周慕云（梁朝伟 饰）住进东方酒店的、同他曾经熟悉的数字2046只差一号的2047号房，开始了他的卖文生涯。眼前、曾经在他身边出现过的一个个女人（章子怡、王菲、张曼玉、刘嘉玲等 饰）经过他大脑的过影后，令他对时空产生疑惑，不但忘不了过去，一幕幕往事反而更加挥之不去。　　为了与过去作更好的告别，他将生活的点点滴滴化为文字，写下小说《2046》（说只要搭上了前往2046的列车，人们就可以找回失去的记忆）。

段小楼（张丰毅）与程蝶衣（张国荣）是一对打小一起长大的师兄弟，两人一个演生，一个饰旦，一向配合天衣无缝，尤其一出《霸王别姬》，更是誉满京城，为此，两人约定合演一辈子《霸王别姬》。但两人对戏剧与人生关系的理解有本质不同，段小楼深知戏非人生，程蝶衣则是人戏不分。　　段小楼在认为该成家立业之时迎娶了名妓菊仙（巩俐），致使程蝶衣认定菊仙是可耻的第三者，使段小楼做了叛徒，自此，三人围绕一出《霸王别姬》生出的爱恨情仇战开始随着时代风云的变迁不断升级，终酿成悲剧。